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*仅供医学专科东说念主士阅读参考

抗HER2调养合理派兵列阵，优化诊疗计谋。

跟着精确医疗的发展，胃癌的分子靶向调养越来越受到讲理，其中HER2是胃癌规模的进击研发靶点，抗HER2调养临床酷好明确，专揽较为平庸。曲妥珠单抗是晚期HER2阳性胃癌患者调养的一线用药，筹谋词，这种个体化调养仍然面对着敏锐性不及及耐药问题。连年来，新式药物的出现和聚集模式的探索使得抗HER2调养决策日渐丰富，尤其是抗HER2抗体偶联药物（ADC）为HER2阳性晚期胃癌调养带来里程碑式的突破，重塑了HER2阳性晚期胃癌诊疗时势。围绕胃癌抗HER2调养的排兵列阵和全程惩办话题，医学界频说念稀奇邀请浙江大学医学院附属邵逸夫病院潘宏铭赞成和复旦大学附属中山病院刘天舒赞成，共享真知卓见。

乘风破浪，HER2阳性晚期胃癌诊疗计谋

迟缓由一线向二线、三线拓展

2010年，跟着ToGA计划[1]的横空出世，胃癌规模出生了第一个明确靶点——HER2，这是各人首个证明注解靶向调养能延迟晚期胃癌糊口时分的大型Ⅲ期临床庄重，曲妥珠单抗也成为了第一个在胃癌上探索顺利的分子靶向药物，宣告了胃癌靶向调养时期的到来，奠定了曲妥珠单抗+化疗的一线循序调养地位。筹谋词，之后十年间该规模计划进展安宁。跟着免疫时期的到来，计划者驱动尝试在曲妥珠单抗聚集化疗基础上加上免疫查验点扼制剂，以期进一步改善HER2阳性晚期胃癌患者预后。KEYNOTE-811计划[2]阐发，在抗HER2调养聚集化疗基础上加上免疫调养不错进一步提高客不雅缓解率（ORR）、无进展糊口期（PFS）以及总糊口期（OS），该计划进一步改写了HER2阳性晚期胃癌一线调养时势，靶向+化疗+免疫成为PD-L1阳性且HER2阳性晚期胃癌新的循序调养保举。

HER2阳性胃癌在一线调养计划取得权臣后果，但针对HER2阳性晚期胃癌二线及后线调养的多项计划均以失败告终。连年来HER2阳性晚期胃癌的二线及后线调养堕入瓶颈，患者的调养遴荐及糊口获益有限，亟需探索新的调养计谋以餍足未尽之需。新式ADC药物的出现为HER2阳性晚期胃癌患者带来了调养新机遇，并展现出前所未有的后线调养获益。

在后线调养规模，德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201，商品名：优赫得）是国际上首个获批HER2阳性晚期胃癌符合症的ADC药物。DESTINY-Gastric01（DG01）[3]收尾阐发T-DXd后线调养HER2阳性晚期胃癌，中位OS初次突破1年大关，达到12.5个月。C008计划[4]收尾夸耀，维迪西妥单抗（RC48）用于HER2过抒发（IHC3+或2+）且既往秉承过≥2种系统化疗的局部晚期或更始性胃癌患者，中位PFS为4.1个月，中位OS为7.6个月。2021年，RC48在国内上市，为国内HER2阳性晚期胃癌患者提供了三线调养遴荐。DESTINY-Gastric06计划（DG06）[5]进一步考据了T-DXd在中国HER2阳性晚期胃癌调养方面的临床价值，餍足了中国HER2阳性胃癌患者的未尽之需。在二线调养规模，DESTINY-Gastric02计划（DG02）[6]是HER2阳性晚期胃癌二线调养进一步揭示了T-DXd二线调养HER2阳性晚期胃癌的广宽远景。

更正实验，T-DXd改写国表里指南，

改动中国胃癌诊疗时势

基于DG系列计划后果，近期T-DXd在国内获批上市，用于调养既往秉承过两种或两种以上调养决策的局部晚期或更始性HER2阳性成东说念主胃或胃食管联结部腺癌患者，中国晚期胃癌患者迎来了全新的后线药物调养遴荐。DG01计划中，共纳入了187例既往秉承过≥2线调养HER2阳性晚期胃癌患者，2:1立地秉承T-DXd或化疗调养。收尾夸耀，T-DXd组经孤独评审委员会（IRC）评估的ORR为51.3%，其中9%的患者能获取疾病残害缓解（CR）；而化疗组仅为14.3%，无CR患者。T-DXd组疾病放胆率（DCR）达85.7%，指示近9成患者秉承T-DXd调养后疾病能得到放胆。T-DXd组的中位OS（12.5个月 vs 8.4个月）以及中位PFS（5.6个月 vs 3.5个月）均权臣高于化疗组。

图1. DESTINY-Gastric01计划OS糊口弧线图

T-DXd初次使HER2阳性晚期胃癌三线及三线以上患者的中位OS突破1年，改善了很多患者的糊口期。基于DG01计划后果，T-DXd获取NCCN、ASCO和ESMO海外巨擘指南的保举，手脚HER2阳性胃癌三线及以上调养的优选决策[7-9]。而在国内，2024年4月CSCO胃癌诊疗指南也进行了更新，初次将T-DXd纳入三线及以上调养保举[10]。T-DXd新符合证的获批，突破了现时HER2阳性晚期胃癌患者调养遴荐有限、糊口期受限的僵局，为中国胃癌患者带来更恒久的糊口突破，改写了中国胃癌诊疗时势。

在二线调养规模，T-DXd的DG02计划[6]旨在评估T-DXd二线调养HER2阳性晚期胃癌的疗效和安全性。在中位随访时分10.2个月时，秉承T-DXd调养患者经IRC考据的ORR为42%，中位OS为12.1个月。基于DG02计划的突破性后果，NCCN、ESMO、ASCO指南均将T-DXd手脚HER2阳性晚期胃癌患者二线调养的循序调养决策[7-9]。

图2. DESTINY-Gastric02计划收尾

放眼“胃”来，聚集调养、线数前移

是HER2阳性晚期胃癌的热门计划主义

由于胃癌异质性较高，较万古分的曲妥珠单抗调养会导致继发性耐药，耐药机制异常复杂，触及到多种基因、信号通路及代谢和肿瘤免疫微环境的改动，耐药问题仍然是晚期胃癌患者调养面对的高大挑战。现在ADC药物计划方兴未已，鉴于ADC单药在胃癌二线、三线调养中展现出细腻的有用率，计划者们已不餍足于近况，也驱动积极探索其耐药后的计划主义，ADC聚集免疫调养、同期阻断HER2和其他靶点是克服耐药的潜在调养计谋，举例DESTINY-Gastric03（DG03）计划正在探索在T-DXd聚集或不聚集化疗的基础上加入帕博利珠单抗的疗效与安全性。

不仅如斯，计划者们正在探索将ADC药物进一步鞭策至一线调养以及新辅助调养等更早期的调养阶段。肯定通过充分阐发各自的药理学特质，筹谋不同的聚集决策，异日将为胃癌一线调养患者提供更多更有用的调养遴荐。在患者遴荐方面，异日将不局限于传统的HER2强阳性胃癌患者。DG01计划同步纳入了HER2低抒发东说念主群进行探索性分析[8]，在IHC2+/ISH-东说念主群中，秉承T-DXd调养ORR达26.3%，中位OS达7.8月，中位PFS达4.4月，DCR达89.5%；在IHC1+东说念主群中相通获益，夸耀出T-DXd调养HER2低抒发东说念主群的极大潜质。因此，异日ADC药物不仅将推广至更早期的调养阶段，也将扩大符合东说念主群鸿沟。连年来，ADC药物发展飞速，其专揽鸿沟已不局限于抗HER2 ADC药物。现在，针对各式靶点的ADC药物百鸟争鸣，建立愈加新式的ADC药物具有细腻的专揽远景。

转头

新式ADC药物为HER2阳性晚期胃癌的调养和预后带来了改进性的改动，现在T-DXd在我国仍是获批用于HER2阳性晚期胃癌的三线调养，为我国胃癌患者带来了新的调养晨曦。跟着临床计划的不停长远和药物专揽的平庸奉行，肯定这一药物将为更多患者带来糊口获益和生活质地的晋升。关于晚期胃癌的调养，临床医师需要进行合理排兵列阵，拟定科学的全程惩办决策，才能切实为患者带来最大、最多的糊口获益。期待异日能有更多创新药物和调养决策的涌现，共同推动胃癌调养规模的卓越与发展。

内行简介

潘宏铭 赞成

浙江大学附属邵逸夫病院主任医师、赞成、博士导师

国度新药审评内行

国度合理用药肿瘤药物内行委员会委员

国度卫健委继教中心肿瘤学概述组组长

中国抗癌协会理事及肿瘤靶向调养专委会主任委员

中国临床肿瘤学会常务理事

CSCO因循和康复内行委员会主任委员

发表SCI论文200余篇，主捏和插足临床庄重340多项，主编由东说念主民卫生出书社等出书的《肿瘤免疫调养严重不良反馈案例分析》、《CSCO肿瘤患者养分调养指南》、 《CSCO肿瘤恶液质诊疗指南》、《肿瘤化疗的毒副反馈和防治》、《肿瘤内科诊治计谋》、《肿瘤内科合理调养和用药手段》、《消化说念肿瘤合理用药指南》等，主捏国度要紧新药创制专项、国度当然科学基金和浙江省要紧科技专项等课题10多项,2022年获东说念主民名医超卓设置奖。

内行简介

刘天舒 赞成

主任医师、博士生导师

复旦大学附属中山病院肿瘤内科主任、肿瘤珍视与筛查部主任、肿瘤早期计划病房东任

上海市肿瘤化疗质地放胆中心主任

中华医学会临床流行病学与循证医学分会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会委员

中国医师协会肿瘤学分会常委

中国女医师协会临床肿瘤专委会副主任委员

上海市医学会临床流行病学与循证医学专科主任委员

上海市医学会肿瘤内科分会委员兼通告

上海市医师协会肿瘤学分会委员兼通告

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参考文件：

[1]Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97.

[2]Yelena Y. Janjigian，et al. Pembrolizumab plus Trastuzumab and Chemotherapy for HER-2+ Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction（mG/GEJ）Adenocarcinoma: Survival results from the Phase 3, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled KEYNOTE-811 Study.2023 ESMO,Abstract 1511O.

[3]Shitara K Bang YJ,Iwasa S,et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer.N Engl J Med 2020;382:2419-2430.

[4]Zhi P et al.A phase II study of efficacy and safety of RC48-ADC in patients with locally advanced or metastatic HER2-overexpressing gastric or gastroesophageal junction cancers.Journal of Clinical Oncology 38(15_suppl):4560-4560.

[5]Shen L, Chen P, Lu J, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary efficacy and safety from the phase II single-arm DESTINY-Gastric06 (DG06) trial. 2023 ESMO Asia.172P.

[6]Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023 Jun 14:S1470-2045(23)00215-2.

[7]NCCN Gastric Cancer. 2023 V1.

[8]Lordick F, Carneiro F, Cascinu S, et al. ESMO Gastric Cancer Living Guideline, v1.1 July 2023.https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-gastric-cancer-living-guideline

[9]Shah MA, Kennedy EB, Alarcon-Rozas AE, et al. Immunotherapy and Targeted Therapy for Advanced Gastroesophageal Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2023 Mar 1;41(7):1470-1491.

[10]中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2024.

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